Tipos de investigaciones

El documento de instrucciones distingue varios tipos de investigaciones con productos sanitarios.

Si la investigación se hace con productos sanitarios sin marcado CE, el promotor debe disponer de: (i) la autorización de la AEMPS, (ii) el dictamen favorable de un comité de ética de investigación con medicamentos (CEIm), que será único y vinculante para todos los centros participantes en el estudio; y (iii) la conformidad de la dirección de cada centro, que normalmente tendrá lugar con la firma del correspondiente contrato. Estos mismos requisitos se exigirán cuando el producto tenga marcado CE pero se evalúe algún aspecto al margen de la finalidad prevista por el fabricante. Por el contrario, si el producto sanitario objeto de la investigación dispone de marcado CE y se usa siguiendo sus instrucciones de uso y dentro de la finalidad prevista, se exigirán los mismos requisitos, salvo la autorización de la AEMPS. No obstante, si se va a someter a los pacientes a procedimientos adicionales a los aplicados en condiciones normales de uso, invasivos o gravosos, el estudio deberá notificarse a la AEMPS.  Por último, si la investigación se lleva a cabo con un producto sanitario, sin marcado CE o con marcado CE, pero al margen de su finalidad prevista, aunque la intención del promotor no sea utilizar la investigación para evaluar la conformidad del producto con vistas a la obtención del marcado CE, se deberá consultar a la AEMPS sobre el procedimiento a seguir.

Procedimiento de autorización

En aquellos casos en que la autorización de la AEMPS sea preceptiva, el promotor deberá presentar diversos documentos. Entre estos documentos, los más relevantes son: (i) el manual del investigador, que contiene información clínica y no clínica sobre el producto en investigación y, sobre las sustancias medicinales, derivados de sangre, o productos a base de células o tejidos que, en su caso, pueda  incorporar el producto sanitario; y (ii) el plan de investigación clínica, semejante al protocolo en los estudios con medicamentos, con información sobre la justificación, objetivos, diseño y metodología de la investigación, así como su seguimiento, realización y registro. Asimismo, la AEMPS recomienda que se facilite información lo más actualizada posible acerca de la situación regulatoria del producto en otros países. Una vez presentada toda la documentación, la AEMPS dispondrá de un plazo de 45 días naturales para autorizar, en su caso, la investigación, con posibilidad de prorrogarlo 20 días más para solicitar informes de expertos, y sin perjuicio de posibles “paradas de reloj” para subsanar deficiencias o aportar documentos adicionales.

Fabricación e importación

Según la AEMPS, si la empresa fabricante está localizada en España, no es imprescindible contar con licencia previa de funcionamiento para fabricar productos destinados a una investigación clínica, aunque debe asegurarse que estos se han fabricado adecuadamente. Por otra parte, la licencia de importación no es imprescindible para la empresa importadora de productos sanitarios destinados a ser utilizados en una investigación clínica en España.

El promotor y demás intervinientes

Al igual que sucede en los ensayos con medicamentos, cuando el promotor no esté establecido en un Estado miembros de la UE, deberá nombrar un representante que sí lo esté. En todo caso, el promotor deberá nombrar un supervisor, independiente del centro donde se lleve a cabo el estudio, encargado de garantizar que la investigación se realiza de acuerdo con el plan de investigación clínica, los principios de una buena práctica clínica y la normativa aplicable. Asimismo, cuando el promotor no sea quien fabrica el producto, deberá indicar los datos de contacto del fabricante.

Otros requisitos

Los documentos relacionados con la investigación deberán estar redactados en castellano. No obstante, el plan de investigación clínica y el manual del investigador podrán aceptarse en inglés, si el CEIm no indica lo contrario. La AEMPS siempre mantiene la potestad de requerir una traducción de los mismos al español.

En las investigaciones con productos sin marcado CE, o bien con marcado CE para evaluar una finalidad prevista diferente a aquella cubierta en su marcado, deben existir mecanismos que garanticen la indemnización de los daños y perjuicios que puedan sufrir los pacientes como consecuencia de su participación en la investigación, ya sea en forma de seguro, garantía o mecanismo similar que sea equivalente en cuanto a su finalidad y acorde a la naturaleza y el alcance del riesgo.

Los documentos que formen el archivo maestro de una investigación se conservarán durante al menos 10 años tras la finalización de la investigación o, en el caso de que el producto se introduzca seguidamente en el mercado, al menos durante 10 años después de que la última unidad de producto haya sido introducida en el mercado. Si se trata de productos implantables, el período será de al menos quince años.

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En Marzo de 2017, al amparo de la Ley 19/2013, de transparencia, acceso a la información pública y buen gobierno, una asociación de consumidores y usuarios solicitó al Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI) que le facilitase estadísticas de prescripción y coste anual de ciertos medicamentos (precio, número de recetas, coste total anual, coste financiado); así como los datos en bruto de los ensayos clínicos que en base a los cuales se concedió la autorización de comercialización de los mismos. Ante la negativa del MSSSI a facilitar esta información, Scabelum ejerció su derecho de presentar una reclamación ante el CTBG.

El acceso a datos económicos

En sus alegaciones ante el CTBG, el MSSSI señaló que la información no podía ser proporcionada a puesto que hacerlo podía ser perjudicial para intereses económicos y comerciales, acogiéndose así en uno de los límites que permiten denegar el acceso de acuerdo con la Ley 19/2013.

El CTBG, en su resolución, critica que el MSSSI niegue el acceso sin explicar debidamente los motivos por los cuales entiende que facilitar el acceso puede ser perjudicial para los intereses económicos y comerciales de una empresa, reiterando su doctrina en el sentido de que, para acogerse a esta excepción prevista en la Ley 19/2013, la administración debe aplicar criterios de proporcionalidad y analizar adecuadamente las circunstancias de cada caso concreto.

El CTBG entiende que facilitar a la asociación la información que solicita no puede causar daño alguno a las empresas implicadas por su propia naturaleza estadística y porque el MSSSI, en su página web, publica estadísticas de consumo y gasto farmacéutico elaboradas a partir de las recetas médicas del Sistema Nacional de Salud.

Cabe recordar, por otro lado, que la doctrina del CTBG (Resolución de 5 de noviembre de 2015) es que el MSSSI no debe facilitar acceso a los datos económicos y financieros que el laboratorio haya facilitado a la administración al solicitar la autorización de precio del producto.

El acceso a los datos de los ensayos clínicos

En relación con los ensayos clínicos que justifican la autorización de comercialización, el CTBG establece que debe ser la AEMPS quién de respuesta a la solicitud por tratarse del organismo competente, señalando que lo que el MSSSI debería haber hecho al recibir esta petición es trasladarla a la AEMPS para su tramitación. Igualmente, el CTBG recuerda que el registro español de estudios clínicos existe desde enero de 2016 y que éste contiene información sobre la forma de realización del ensayo y también sobre sus resultados.

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Simplificación del procedimiento

Los trámites para obtener la autorización para iniciar un ensayo, o para llevar a cabo una modificación sustancial de las condiciones en que éste fue autorizado, se simplifican considerablemente, sobre todo para los de bajo nivel de intervención. Como novedad más destacable, además de un acortamiento de los plazos, se establece que se requerirá el dictamen de un único Comité Ético (ahora denominado Comité de Ética de la Investigación), en lugar de uno por cada centro participante como se venía exigiendo hasta ahora. Ello sin duda comportará un ahorro en tiempos y procedimiento, y también en costes al exigirse el pago de una única tasa por la evaluación del ensayo, con independencia de que sean varios los Comités que intervengan en dicho proceso.

La importancia del contrato

Otra de las novedades relevantes tiene que ver con el contrato que el promotor debe suscribir con cada uno de los centros participantes en el ensayo. Históricamente la negociación y firma de los contratos ha venido siendo una pesadilla para todo promotor, demorando en muchas ocasiones el inicio de los ensayos. El Real Decreto pretende agilizar este proceso con dos medidas. Por un lado, instando a las administraciones sanitarias competentes a acordar un modelo de contrato único válido para todo el Sistema Nacional de Salud (SNS), elaborado sobre la base de los principios generales que establezca el Consejo Interterritorial del SNS. Por otro lado, permitiendo la formalización de dicho contrato en cualquier momento, y no sólo una vez autorizado el ensayo, como hasta ahora sucedía. De firmarse antes de autorizado el ensayo, la norma prevé que el contrato no será efectivo hasta obtenida dicha autorización.

La figura del promotor

El contrato también cobra ahora una especial importancia en aquellos casos en los que el promotor decida delegar todas o parte de las tareas que le son propias en un tercero, por ejemplo una CRO. En estos supuestos deberá prestarse especial cuidado en documentar de forma adecuada cuáles son las tareas delegadas y el régimen de responsabilidades que se pacta.De igual modo, el contrato será importante cuando un mismo ensayo tenga varios promotores. En estos casos el Real Decreto establece que todos ellos asumirán la responsabilidad que dicha norma impone a todo promotor, a menos que decidan otra cosa pactándolo en el pertinente contrato.

Nuevos conceptos

Uno de los nuevos conceptos introducidos por el Real Decreto es el de “investigación clínica sin ánimo comercial”, que es la llevada a cabo por investigadores sin contar con la participación de la industria, ni como promotor, ni tampoco como beneficiario de los datos o resultados que de la misma puedan obtenerse. Este tipo de investigaciones goza de ciertas ventajas respecto de las que sí tienen ánimo comercial, como son la posibilidad de solicitar autorización para llevar a cabo un ensayo sin haber contratado antes el seguro (caso de ser preceptivo), o la exención o reducciones en las tasas a pagar.

Por otra parte, se sistematizan los diferentes tipos de investigación según sea su nivel de intervención. Así, dentro del género “estudio clínico” se incluyen dos especies diferenciadas: el “ensayo clínico” y el “estudio observacional”. A su vez, dentro del “ensayo clínico” se introduce una subespecie denominada “ensayo clínico de bajo nivel de intervención”. Este último se caracteriza fundamentalmente porque los medicamentos en investigación están autorizados y se utilizan de conformidad con su autorización de comercialización, o bien con respaldo en datos científicos publicados sobre su seguridad y eficacia.

Seguro y responsabilidades

La ensayos clínicos de bajo nivel de intervención no precisarán estar cubiertos por un seguro específico si el centro donde se lleva a cabo el ensayo ya dispone de un seguro de responsabilidad civil. No obstante, en la práctica el seguro de los centros suele excluir de cobertura los daños en ensayos, por lo que será recomendable verificar bien el alcance de tal cobertura. Por otra parte, a partir de ahora con el nuevo Real Decreto se podrán reclamar los daños causados en un ensayo aun cuando éstos estén incluidos en las reacciones adversas propias de la medicación administrada en el ensayo.

Mayor transparencia

La nueva norma también desarrolla los mecanismos para la difusión de los resultados de los ensayos que se lleven a cabo en España. En particular, hace especial hincapié en el Registro español de estudios clínicos, dependiente de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en el que se incluirán obligatoriamente los datos y resultados de todos los ensayos clínicos y estudios posautorización de tipo observacional con medicamentos. Cualquier persona que lo desee podrá acceder vía web, de forma libre y gratuita, a dicho Registro, y disponer así de información fiable y comprensible sobre los mismos. Otra novedad relevante es la ampliación sustancial del plazo mínimo durante el cual promotor e investigador deberán guardar los documentos esenciales de cada ensayo, pasando de los 5 a los 25 años.

A buen seguro la aplicación de esta nueva norma generará interrogantes. Para solventarlos el pasado día 13 de enero la AEMPS publicó un documento de instrucciones con información práctica sobre su aplicación, documento que la AEMPS se ha comprometido a mantener actualizado.

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A raíz de una denuncia anónima que se presentó ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, se inició un procedimiento contra un médico alegando que había llevado a cabo un ensayo clínico, actuando como promotor y como investigador principal, sin contar con autorización, sin haber recibido dictamen favorable del CEIC y habiendo obtenido el consentimiento informado de los pacientes facilitando una información no veraz. La Comunidad de Madrid impuso una sanción de 216.003 Euros. La sentencia confirma la sanción.

Diferencias entre un ensayo y un estudio observacional

El núcleo de la discusión ante el Tribunal estaba en determinar si el estudio del Dr. Soriano era un ensayo o un estudio observacional de tipo prospectivo. Los magistrados analizan con detalle las diferencias conceptuales entre ambas figuras; y llegan a la conclusión de que cuando un fármaco se utiliza en condiciones distintas a las que constan en su ficha técnica no se puede hablar de estudio post-autorización de tipo observacional. En este sentido, la sentencia señala que en un estudio observacional los medicamentos se deben prescribir de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica, y que para la normativa reguladora de estos estudios esas condiciones normales son las establecidas en la autorización de comercialización.

Antes de llegar a esta conclusión, la sentencia dispone que un medicamento utilizado en condiciones distintas de las autorizadas deviene un medicamento en investigación; recogiendo de este modo lo que dispone el Real Decreto 1015/2009. Por tanto, conviene que quienes utilicen medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas se ajusten estrictamente a la legalidad y manejen con sumo cuidado cualquier actividad que pueda considerarse como investigación clínica. Como dice la sentencia ni la práctica médica ni la libertad profesional de prescripción del médico no amparan, en ningún caso, la realización de ensayos clínicos no autorizados.

Uso off label

Por otro lado, la sentencia es una llamada de atención a quienes favorecen el uso de medicamentos en condiciones no autorizadas. La sentencia se refiere a este uso recordando lo que dispone el Real Decreto-ley 16/2012 en materia de sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud, destacando que la prescripción de medicamentos y productos sanitarios se debe efectuar en la forma más apropiada para el beneficio de los pacientes y que el uso off label debe ser autorizado previamente por la comisión responsable de los protocolos terapéuticos u órgano colegiado equivalente en cada Comunidad Autónoma. El tribunal también recuerda que ello es así incluso si el medicamento se usa en las indicaciones aprobadas pero con una dosificación distinta a la autorizada.

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En la Unión Europea esta regulación fue objeto de armonización a través de la Directiva 2001/20/CE, de 4 de abril que, como es sabido, España traspuso a su ordenamiento interno a través del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos actualmente en vigor.

El proyecto de Real Decreto ahora en tramitación (bajo el título “Real Decreto por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los comités de ética de la investigación con medicamentos y el registro de estudios clínicos”) tiene precisamente como finalidad principal adaptar la regulación española a toda aquella normativa europea que se va venido aprobando desde que entró en vigor el mencionado Real Decreto 223/2004, consolidando todas las novedades habidas en una única norma. En cierto modo ello supone un avance a todo cuanto al fin terminará regulando el futuro Reglamento Europeo sobre ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, que se prevé vea la luz este próximo 2014.

Entre las novedades más relevantes del proyecto cabe citar, en primer lugar, la simplificación del procedimiento de autorización de los ensayos clínicos, que se logrará fundamentalmente a través de una evaluación coordinada del ensayo por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y el CEIm (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Los CEIm, que en este punto vendrán a sustituir a los antiguos CEIC, serán los órganos encargados de evaluar los proyectos de investigación con medicamentos y también con productos sanitarios, y de emitir el tan ansiado dictamen único, que se espera acabe con el largo periplo burocrático que debían seguir quienes pretendían investigar con medicamentos en España. Asimismo, se implementan otras medidas de importante calado, tales como el establecimiento de un único punto de contacto para el promotor en sus relaciones con la AEMPS, los CEIm y las autoridades competentes de las Comunidades Autónomas, o la utilización de medios electrónicos en las solicitudes y comunicaciones entre la AEMPS, el CEIm, el promotor y demás agentes implicados. Otra novedad digna de mención es la introducción de la figura del llamado “ensayo clínico de bajo riesgo”, respecto del que se flexibilizan los requisitos necesarios para su puesta en marcha.

Por otra parte, también se posibilita el acceso del público a la información relevante de los ensayos clínicos, mediante la creación del Registro Español de estudios clínicos (REec) titularidad de la AEMPS, potenciando así la confianza de la sociedad en la investigación como forma de favorecer su progreso. Por último, pero no por ello menos importante, se insiste en la necesidad de acordar un modelo de contrato único válido para todo el Sistema Nacional de Salud, y evitar así las dilaciones que habitualmente se producen en la negociación de los innumerables modelos existentes en la actualidad. Auguramos que será ésta una cuestión difícil de solventar, por los intereses a menudo contrapuestos de los diferentes agentes implicados. Pero aun así, a nuestro juicio, el proyecto en tramitación sin duda supone un notable salto cualitativo en orden a facilitar el desarrollo de la actividad investigadora en nuestro país, al mismo tiempo que se garantiza un adecuado grado de protección y respeto a los derechos de los sujetos que participan en estas investigaciones.

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El Ministerio pretende anticiparse con estos cambios a la nueva regulación europea en la materia, que se prevé verá la luz en el año 2014, y con la que se busca facilitar la investigación en el territorio comunitario. Por su interés, resumiremos brevemente a continuación algunas de las novedades más relevantes.

Simplificación de trámites

El proyecto tiene por principal objetivo simplificar el procedimiento para obtener la autorización necesaria para poner en marcha un ensayo clínico en España. Con este fin, se prevé mejorar la coordinación entre la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y los nuevos Comités de Evaluación de Investigación con medicamentos –que sustituirán progresivamente a los actuales CEICs- al objeto de evitar duplicidades en el proceso de evaluación del estudio.

Asimismo, se implantará finalmente el tan ansiado “dictamen único”. La figura del reconocimiento mutuo, tan arraigada en el derecho farmacéutico europeo, llega por fin a los dictámenes en materia de ensayos clínicos. De esta forma, el dictamen emitido por el CEIm elegido por el promotor deberá ser aceptado por los restantes comités implicados en el estudio.

Otras medidas en la misma línea son la introducción de la figura del “ensayo clínico de bajo riesgo”, para el que se exigirán requisitos menos gravosos, la implantación de un único punto de contacto entre el promotor y las autoridades, o la generalización del uso de medios electrónicos en las comunicaciones entre ambos.

Más transparencia

Se pondrá a disposición del público más y mejor información sobre los ensayos clínicos desarrollados en nuestro país, mediante la creación de un registro estatal de estudios clínicos (REEC). Dicho registro, que será gestionado por la AEMPS, permitirá una mayor transparencia y facilitará a los pacientes interesados la posibilidad de participar en los estudios que se vayan a poner en marcha.

Un único modelo de contrato

Cabe destacar, asimismo, la previsión de implantar un modelo de contrato único para su uso en todos los hospitales públicos dependientes del Sistema Nacional de Salud.

Se prevé, además, que la firma de dicho contrato entre el centro y el promotor deberá llevarse a efecto en un plazo de 60 días. No obstante, y dado que no se prevé consecuencia alguna para el caso de que se exceda dicho plazo, habrá que esperar a la aprobación del proyecto para ver cuan eficaz resulta este mandato.

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