Las normas de BCP del ICH son consideradas el estándar internacional para garantizar la calidad de los datos y la seguridad de los participantes, facilitando a su vez el reconocimiento mutuo de los datos generados por las distintas agencias reguladoras. El pasado mes de enero, el ICH adoptó la tercera revisión de las BPC (“ICH E6 R3”), reestructuradas en un corpus de principios generales y un Anexo I para su implementación, los cuales entrarán en vigor en la Unión Europea el próximo 23 de julio. Un Anexo II relativo a elementos descentralizados se encuentra actualmente bajo revisión y previsiblemente entrará en vigor a comienzos de 2026.

Cambios en la evaluación y gestión del riesgo

No todos los ensayos clínicos implican el mismo nivel de intervención ni conllevan el mismo riesgo para los participantes. Mientras algunos ensayos investigan medicamentos ya autorizados, otros evalúan productos no autorizados mediante diseños más complejos, que pueden incluir el uso de dispositivos para el registro de datos o la aplicación de inteligencia artificial (IA) en el seguimiento de los participantes y el análisis de los datos.

Bajo esta premisa, la nueva versión de las BPC adopta un enfoque más flexible en la evaluación y gestión del riesgo, adaptado a las características específicas de cada ensayo. De esta forma, se establece ahora que los promotores deben anticipar los riesgos y diseñar el ensayo de manera proporcional a los riesgos esperados. El diseño del ensayo debe evitar la complejidad innecesaria, la recogida excesiva de datos y las cargas injustificadas para los participantes e investigadores.

Uso de nuevas tecnologías y ensayos clínicos descentralizados (ECD)

La nueva versión de las BPC responde a la creciente digitalización de los ensayos e incorpora una sección específica dedicada a la gestión de los datos, regulando desde la recogida de los datos hasta su destrucción. Además, establece que el uso de soluciones tecnológicas (e.g., herramientas digitales, IA, monitorización remota, etc.) debe estar validado de forma previa, ser transparente y estar debidamente justificado conforme a su finalidad dentro del ensayo.

Esta evolución también se refleja en la sustitución del término “CRO” (organización de investigación por contrato) por el más amplio “proveedores de servicios”, lo que implica que los promotores no solo externalizan actividades tradicionales como la monitorización y el análisis de datos, sino también el uso de soluciones tecnológicas innovadoras. Las BPC exigen que cualquier externalización de servicios esté adecuadamente documentada, y enfatiza en la supervisión que los promotores deben realizar de los proveedores de servicios implicados en el ensayo.

Cabe destacar el Anexo II que incluye la nueva versión de las BPC, cuya aplicación está prevista para principios de 2026. Este anexo establece garantías específicas para el uso de elementos descentralizados y de datos del mundo real (RWD) en el diseño de los ensayos. En línea con el enfoque proactivo en la gestión del riesgo, los promotores deberán justificar su implementación y asegurar que los participantes estén informados sobre su uso. Estos requisitos están alineados con las directrices ya establecidas por diversas agencias reguladoras europeas, incluida la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

Recomendaciones prácticas para promotores y CROs

La tercera revisión de las normas de BPC ha supuesto la necesidad de que los promotores revisen y adapten sus procedimientos internos, y que establezcan mecanismos de coordinación con sus proveedores de servicios.

Un aspecto central del cumplimiento de las BPC es estar preparados para posibles inspecciones realizadas por los Estados miembros. En España, las competencias en materia de inspección de BPC se distribuyen entre la AEMPS y las Comunidades Autónomas. La AEMPS mantiene una actividad especialmente activa en este ámbito, siendo la agencia europea que más ha participado en inspecciones de BPC solicitadas por la EMA según su memoria de actividades del año 2024.

Por ello, se recomienda a los promotores prestar especial atención al cumplimiento de la nueva versión de las BPC, particularmente en ensayos clínicos complejos, multicéntricos o aquellos que incorporen nuevas tecnologías. En estos casos, será fundamental justificar el uso de herramientas digitales o IA en función del diseño del ensayo, documentar adecuadamente su validación y asegurar la transparencia en su aplicación. La supervisión activa de los proveedores de servicios y CRO involucrados en el ensayo será igualmente esencial para cumplir con las BPC.

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A nivel europeo se han dictado algunas reglas en este sentido y, en el caso de España, la AEMPS ha modificado en diversas ocasiones el documento de instrucciones para la realización de ensayos clínicos en nuestro país, para incluir algunas medidas a este respecto. Inicialmente estaba previsto que estas medidas se mantuvieran hasta que la OMS declarara el fin de la pandemia. No obstante, a la vista de la experiencia positiva adquirida, sobre todo para los pacientes, se ha considerado conveniente facilitar el uso de estos elementos descentralizados en los ensayos clínicos, más allá de que exista una crisis sanitaria. A tal efecto, Comisión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y los Jefes de Agencias de Medicamentos (HMA) han emitido el Documento de Recomendaciones que analizamos en este Cápsulas.

Garantías equivalentes

El Documento de Recomendaciones da diversas directrices sobre la forma y condiciones en las que es aceptable que determinados aspectos de los ensayos clínicos se lleven a cabo de forma descentralizada. Todas estas directrices, que conviene que los promotores tengan en cuenta cuando diseñen e implementen este tipo de ensayos, giran en torno a un principio básico: en los ensayos descentralizados debe garantizarse la seguridad y derechos de los participantes en el ensayo, así como la fiabilidad de los datos obtenidos, como mínimo al mismo nivel que se garantizarían si se tratara de un ensayo clínico “tradicional”, esto es, realizado íntegramente dentro un centro sanitario. Por este mismo motivo también resulta recomendable que, cuando el promotor prepare su ensayo con elementos descentralizados, cuente asimismo con la opinión de los investigadores y demás profesionales sanitarios implicados en la atención de los pacientes del ensayo.

Obligaciones “reforzadas” del promotor

En los ensayos descentralizados el promotor debe identificar adecuadamente en los documentos del ensayo, en especial en el protocolo, todos aquellos elementos descentralizados, a fin de que puedan ser bien evaluados por las autoridades que encargadas de aprobar el ensayo. También corresponde al promotor llevar a cabo una evaluación de los riesgos específicos asociados a cada uno de los procesos descentralizados que pretende implementar, y las acciones que prevé ejecutar para mitigar tales riesgos.

Por otra parte, es muy habitual que en los ensayos descentralizados intervengan otros prestadores de servicios, como por ejemplo el  personal  de  enfermería  que  lleva a cabo determinadas actuaciones en el domicilio del paciente, o proveedores de servicios informáticos encargados de la gestión telemática de los datos del ensayo. Por este motivo, es esencial que los roles y responsabilidades de promotor, investigadores y resto de intervinientes estén bien definidos, así como la delegación de tareas que se efectúe, mediante la suscripción de los pertinentes contratos.

Consentimiento informado

En el proceso de obtención del consentimiento informado, se considera esencial que se produzca una comunicación cara a cara entre el posible participante en el ensayo y el investigador. Por ello, cuando dicha comunicación se haga de forma remota, se recomienda que sea en tiempo real, donde ambos puedan mutuamente verse y comunicarse, con audio y video, y también contrastar su identidad. En cuanto a su firma, el consentimiento informado podrá firmarse bien con firma manuscrita o digital, siempre y cuando pueda reconstruirse el proceso de firma, incluida la validez de las firmas, así como garantizarse su seguridad y confidencialidad. Por otro lado, el mayor número de partes involucradas en los ensayos descentralizados y la evidente deslocalización de las actuaciones realizadas hacen necesaria la adopción de una especial precaución en el cumplimiento de la normativa sobre protección de datos personales.

Actuaciones en el domicilio del paciente

Cuando se prevea la entrega y/o la administración del medicamento del ensayo en el domicilio del paciente, la evaluación de riesgos del promotor para determinar si estas medidas son adecuadas deberá tener en cuenta, entre otros, los siguientes aspectos: el perfil de seguridad del medicamento, su vía de administración / necesidad de preparación para su administración, la población del ensayo, y la logística de entrega y condiciones de almacenamiento. En todo caso, el promotor mantendrá la responsabilidad general del proceso de entrega y de los acuerdos que deban suscribirse con los intervinientes en dicho proceso. Por su parte, se recomienda que en la administración del medicamento en el domicilio del paciente siempre intervenga un profesional sanitario en caso de administraciones complejas, con requisitos especiales de preparación o manipulación, o cuando lo requiera el perfil de seguridad del medicamento. También se establecerán procedimientos para revisar el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes, así como la gestión de las devoluciones de producto.

En el supuesto de que en casa del paciente prevea llevarse a cabo algún otro tipo de procedimiento relacionado con el ensayo (e.g. toma de muestras biológicas), podrá realizarse si no supone un riesgo adicional para el paciente, o bien para la fiabilidad de los datos, y en todo caso la persona que realiza la tarea está cualificada y/o formada para ello. Cualquier daño ocasionado al paciente como consecuencia de un procedimiento realizado en su domicilio deberá quedar igualmente cubierto por la correspondiente póliza de seguro o garantía equivalente.

Documento “vivo” de referencia

Es de esperar que este documento recientemente publicado vaya evolucionando, dados los rápidos avances en el ámbito de los ensayos descentralizados, una vez se obtengan nuevos datos “de la vida real” generados de las experiencias en esta área. Por el momento, puede ser una buena referencia para confirmar que un determinado ensayo clínico con elementos descentralizados es aceptable desde el punto de vista ético y legal, tanto para los promotores que quieran llevar a cabo este tipo de ensayos, como para los comités de ética y las autoridades regulatorias que deben autorizarlos.

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¿A quién demandar?

En el caso analizado, la Audiencia Provincial desestima la reclamación porque la demandante dirigió su demanda contra la filial española de la compañía farmacéutica promotora del ensayo. La sentencia señala que la demanda debió dirigirse contra el promotor, una compañía farmacéutica con sede en Estados Unidos, o bien contra la entidad que actuaba como la representante legal del promotor del ensayo, otra compañía del mismo grupo domiciliada en Países Bajos.

Más allá de formar parte del mismo grupo farmacéutico, el tribunal considera que la filial española no tenía relación alguna con el ensayo. Tampoco podía aplicarse la doctrina del levantamiento del velo puesto que, según la sentencia, tanto la filial española como la compañía promotora eran entidades independientes y con actividades diferenciadas, y no se apreciaba ningún ánimo defraudatorio para eludir responsabilidades. En consecuencia, la reclamante no debía haberse dirigido nunca conta la filial española.

La prueba pericial

Pese a estimar la falta de legitimación pasiva de la filial española, la Audiencia Provincial entra también a analizar del fondo del asunto. El tribunal concluye que en el caso enjuiciado no existió relación de causalidad entre los daños alegados y el fármaco objeto del ensayo. Justifica su decisión en el informe pericial aportado por la parte demandada y en el emitido por el perito designado judicialmente..

Conviene recordar que las normas sobre ensayos clínicos establecen la presunción de que los daños que afecten a la salud del sujeto de un ensayo clínico durante su realización y en el año siguiente a su finalización se han producido como consecuencia de su participación en el ensayo. No obstante, dichas normas también prevén que esta presunción se puede desvirtuar mediante prueba en contrario que acredite que tales daños no han sido debidos al ensayo, sino a otras causas no indemnizables, como por ejemplo a la propia evolución de su la enfermedad. El tribunal destaca que los dictámenes periciales son una prueba clave para acreditar todas estas cuestiones.

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En Marzo de 2017, al amparo de la Ley 19/2013, de transparencia, acceso a la información pública y buen gobierno, una asociación de consumidores y usuarios solicitó al Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI) que le facilitase estadísticas de prescripción y coste anual de ciertos medicamentos (precio, número de recetas, coste total anual, coste financiado); así como los datos en bruto de los ensayos clínicos que en base a los cuales se concedió la autorización de comercialización de los mismos. Ante la negativa del MSSSI a facilitar esta información, Scabelum ejerció su derecho de presentar una reclamación ante el CTBG.

El acceso a datos económicos

En sus alegaciones ante el CTBG, el MSSSI señaló que la información no podía ser proporcionada a puesto que hacerlo podía ser perjudicial para intereses económicos y comerciales, acogiéndose así en uno de los límites que permiten denegar el acceso de acuerdo con la Ley 19/2013.

El CTBG, en su resolución, critica que el MSSSI niegue el acceso sin explicar debidamente los motivos por los cuales entiende que facilitar el acceso puede ser perjudicial para los intereses económicos y comerciales de una empresa, reiterando su doctrina en el sentido de que, para acogerse a esta excepción prevista en la Ley 19/2013, la administración debe aplicar criterios de proporcionalidad y analizar adecuadamente las circunstancias de cada caso concreto.

El CTBG entiende que facilitar a la asociación la información que solicita no puede causar daño alguno a las empresas implicadas por su propia naturaleza estadística y porque el MSSSI, en su página web, publica estadísticas de consumo y gasto farmacéutico elaboradas a partir de las recetas médicas del Sistema Nacional de Salud.

Cabe recordar, por otro lado, que la doctrina del CTBG (Resolución de 5 de noviembre de 2015) es que el MSSSI no debe facilitar acceso a los datos económicos y financieros que el laboratorio haya facilitado a la administración al solicitar la autorización de precio del producto.

El acceso a los datos de los ensayos clínicos

En relación con los ensayos clínicos que justifican la autorización de comercialización, el CTBG establece que debe ser la AEMPS quién de respuesta a la solicitud por tratarse del organismo competente, señalando que lo que el MSSSI debería haber hecho al recibir esta petición es trasladarla a la AEMPS para su tramitación. Igualmente, el CTBG recuerda que el registro español de estudios clínicos existe desde enero de 2016 y que éste contiene información sobre la forma de realización del ensayo y también sobre sus resultados.

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Simplificación del procedimiento

Los trámites para obtener la autorización para iniciar un ensayo, o para llevar a cabo una modificación sustancial de las condiciones en que éste fue autorizado, se simplifican considerablemente, sobre todo para los de bajo nivel de intervención. Como novedad más destacable, además de un acortamiento de los plazos, se establece que se requerirá el dictamen de un único Comité Ético (ahora denominado Comité de Ética de la Investigación), en lugar de uno por cada centro participante como se venía exigiendo hasta ahora. Ello sin duda comportará un ahorro en tiempos y procedimiento, y también en costes al exigirse el pago de una única tasa por la evaluación del ensayo, con independencia de que sean varios los Comités que intervengan en dicho proceso.

La importancia del contrato

Otra de las novedades relevantes tiene que ver con el contrato que el promotor debe suscribir con cada uno de los centros participantes en el ensayo. Históricamente la negociación y firma de los contratos ha venido siendo una pesadilla para todo promotor, demorando en muchas ocasiones el inicio de los ensayos. El Real Decreto pretende agilizar este proceso con dos medidas. Por un lado, instando a las administraciones sanitarias competentes a acordar un modelo de contrato único válido para todo el Sistema Nacional de Salud (SNS), elaborado sobre la base de los principios generales que establezca el Consejo Interterritorial del SNS. Por otro lado, permitiendo la formalización de dicho contrato en cualquier momento, y no sólo una vez autorizado el ensayo, como hasta ahora sucedía. De firmarse antes de autorizado el ensayo, la norma prevé que el contrato no será efectivo hasta obtenida dicha autorización.

La figura del promotor

El contrato también cobra ahora una especial importancia en aquellos casos en los que el promotor decida delegar todas o parte de las tareas que le son propias en un tercero, por ejemplo una CRO. En estos supuestos deberá prestarse especial cuidado en documentar de forma adecuada cuáles son las tareas delegadas y el régimen de responsabilidades que se pacta.De igual modo, el contrato será importante cuando un mismo ensayo tenga varios promotores. En estos casos el Real Decreto establece que todos ellos asumirán la responsabilidad que dicha norma impone a todo promotor, a menos que decidan otra cosa pactándolo en el pertinente contrato.

Nuevos conceptos

Uno de los nuevos conceptos introducidos por el Real Decreto es el de “investigación clínica sin ánimo comercial”, que es la llevada a cabo por investigadores sin contar con la participación de la industria, ni como promotor, ni tampoco como beneficiario de los datos o resultados que de la misma puedan obtenerse. Este tipo de investigaciones goza de ciertas ventajas respecto de las que sí tienen ánimo comercial, como son la posibilidad de solicitar autorización para llevar a cabo un ensayo sin haber contratado antes el seguro (caso de ser preceptivo), o la exención o reducciones en las tasas a pagar.

Por otra parte, se sistematizan los diferentes tipos de investigación según sea su nivel de intervención. Así, dentro del género “estudio clínico” se incluyen dos especies diferenciadas: el “ensayo clínico” y el “estudio observacional”. A su vez, dentro del “ensayo clínico” se introduce una subespecie denominada “ensayo clínico de bajo nivel de intervención”. Este último se caracteriza fundamentalmente porque los medicamentos en investigación están autorizados y se utilizan de conformidad con su autorización de comercialización, o bien con respaldo en datos científicos publicados sobre su seguridad y eficacia.

Seguro y responsabilidades

La ensayos clínicos de bajo nivel de intervención no precisarán estar cubiertos por un seguro específico si el centro donde se lleva a cabo el ensayo ya dispone de un seguro de responsabilidad civil. No obstante, en la práctica el seguro de los centros suele excluir de cobertura los daños en ensayos, por lo que será recomendable verificar bien el alcance de tal cobertura. Por otra parte, a partir de ahora con el nuevo Real Decreto se podrán reclamar los daños causados en un ensayo aun cuando éstos estén incluidos en las reacciones adversas propias de la medicación administrada en el ensayo.

Mayor transparencia

La nueva norma también desarrolla los mecanismos para la difusión de los resultados de los ensayos que se lleven a cabo en España. En particular, hace especial hincapié en el Registro español de estudios clínicos, dependiente de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en el que se incluirán obligatoriamente los datos y resultados de todos los ensayos clínicos y estudios posautorización de tipo observacional con medicamentos. Cualquier persona que lo desee podrá acceder vía web, de forma libre y gratuita, a dicho Registro, y disponer así de información fiable y comprensible sobre los mismos. Otra novedad relevante es la ampliación sustancial del plazo mínimo durante el cual promotor e investigador deberán guardar los documentos esenciales de cada ensayo, pasando de los 5 a los 25 años.

A buen seguro la aplicación de esta nueva norma generará interrogantes. Para solventarlos el pasado día 13 de enero la AEMPS publicó un documento de instrucciones con información práctica sobre su aplicación, documento que la AEMPS se ha comprometido a mantener actualizado.

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A raíz de una denuncia anónima que se presentó ante la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, se inició un procedimiento contra un médico alegando que había llevado a cabo un ensayo clínico, actuando como promotor y como investigador principal, sin contar con autorización, sin haber recibido dictamen favorable del CEIC y habiendo obtenido el consentimiento informado de los pacientes facilitando una información no veraz. La Comunidad de Madrid impuso una sanción de 216.003 Euros. La sentencia confirma la sanción.

Diferencias entre un ensayo y un estudio observacional

El núcleo de la discusión ante el Tribunal estaba en determinar si el estudio del Dr. Soriano era un ensayo o un estudio observacional de tipo prospectivo. Los magistrados analizan con detalle las diferencias conceptuales entre ambas figuras; y llegan a la conclusión de que cuando un fármaco se utiliza en condiciones distintas a las que constan en su ficha técnica no se puede hablar de estudio post-autorización de tipo observacional. En este sentido, la sentencia señala que en un estudio observacional los medicamentos se deben prescribir de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica, y que para la normativa reguladora de estos estudios esas condiciones normales son las establecidas en la autorización de comercialización.

Antes de llegar a esta conclusión, la sentencia dispone que un medicamento utilizado en condiciones distintas de las autorizadas deviene un medicamento en investigación; recogiendo de este modo lo que dispone el Real Decreto 1015/2009. Por tanto, conviene que quienes utilicen medicamentos en condiciones distintas de las autorizadas se ajusten estrictamente a la legalidad y manejen con sumo cuidado cualquier actividad que pueda considerarse como investigación clínica. Como dice la sentencia ni la práctica médica ni la libertad profesional de prescripción del médico no amparan, en ningún caso, la realización de ensayos clínicos no autorizados.

Uso off label

Por otro lado, la sentencia es una llamada de atención a quienes favorecen el uso de medicamentos en condiciones no autorizadas. La sentencia se refiere a este uso recordando lo que dispone el Real Decreto-ley 16/2012 en materia de sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud, destacando que la prescripción de medicamentos y productos sanitarios se debe efectuar en la forma más apropiada para el beneficio de los pacientes y que el uso off label debe ser autorizado previamente por la comisión responsable de los protocolos terapéuticos u órgano colegiado equivalente en cada Comunidad Autónoma. El tribunal también recuerda que ello es así incluso si el medicamento se usa en las indicaciones aprobadas pero con una dosificación distinta a la autorizada.

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El Ministerio pretende anticiparse con estos cambios a la nueva regulación europea en la materia, que se prevé verá la luz en el año 2014, y con la que se busca facilitar la investigación en el territorio comunitario. Por su interés, resumiremos brevemente a continuación algunas de las novedades más relevantes.

Simplificación de trámites

El proyecto tiene por principal objetivo simplificar el procedimiento para obtener la autorización necesaria para poner en marcha un ensayo clínico en España. Con este fin, se prevé mejorar la coordinación entre la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y los nuevos Comités de Evaluación de Investigación con medicamentos –que sustituirán progresivamente a los actuales CEICs- al objeto de evitar duplicidades en el proceso de evaluación del estudio.

Asimismo, se implantará finalmente el tan ansiado “dictamen único”. La figura del reconocimiento mutuo, tan arraigada en el derecho farmacéutico europeo, llega por fin a los dictámenes en materia de ensayos clínicos. De esta forma, el dictamen emitido por el CEIm elegido por el promotor deberá ser aceptado por los restantes comités implicados en el estudio.

Otras medidas en la misma línea son la introducción de la figura del “ensayo clínico de bajo riesgo”, para el que se exigirán requisitos menos gravosos, la implantación de un único punto de contacto entre el promotor y las autoridades, o la generalización del uso de medios electrónicos en las comunicaciones entre ambos.

Más transparencia

Se pondrá a disposición del público más y mejor información sobre los ensayos clínicos desarrollados en nuestro país, mediante la creación de un registro estatal de estudios clínicos (REEC). Dicho registro, que será gestionado por la AEMPS, permitirá una mayor transparencia y facilitará a los pacientes interesados la posibilidad de participar en los estudios que se vayan a poner en marcha.

Un único modelo de contrato

Cabe destacar, asimismo, la previsión de implantar un modelo de contrato único para su uso en todos los hospitales públicos dependientes del Sistema Nacional de Salud.

Se prevé, además, que la firma de dicho contrato entre el centro y el promotor deberá llevarse a efecto en un plazo de 60 días. No obstante, y dado que no se prevé consecuencia alguna para el caso de que se exceda dicho plazo, habrá que esperar a la aprobación del proyecto para ver cuan eficaz resulta este mandato.

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